Application of systems biology resources to human diseases : combining transcriptomics data analysis and molecular networks to identify major players
Utilisation des ressources de la biologie des systèmes aux maladies humaines : combinaison de l’analyse des données transcriptomiques et les réseaux moléculaires pour identifier les acteurs majeurs
Résumé
Biological systems are complex structures with multiple interactions between their components. Thanks to the combination of fields such as mathematics, computational science, biology, physiology etc. it is now possible to study these systems and answer different questions that have different applications, like in human health. In this thesis I have explored some tools and approaches used in systems biology in order to find molecular players as well as mechanisms that are important in the molecular networks for the biological systems. For this thesis, I have integrated data analysis techniques to transcriptomics data in different diseases. Also, I have used knowledge formalization approaches in order to construct or extend existing descriptive molecular networks in different diseases.I have studied the role of adipose tissue in breast cancer. The adipose tissue constitutes a fundamental and large part of the breast anatomy. Mammary adipocytes have been hypothesized to interact with cancer cells at the invasive front of the tumor, supporting the progression of the disease. These adipocytes have been termed “Cancer Associated Adipocytes (CAA)”. The interaction of these CAA and the progression of the disease have been suggested to be worse in obese patients. Therefore, to have an insight on the mechanism , a cohort of patients that had ductal breast carcinoma and that are considered as obese or normal-weight was created. I have analyzed adipose tissue samples of these patients, that were either close (proximal) or far (distal) from the tumor, at the transcriptome level. Both tissue types showed similar gene expression patterns. However, with the enrichment analysis, proximal samples had enriched estrogen signaling pathways, and pathways related to epithelium when compared to distal samples. When compared to tumor samples, proximal showed mostly pathways to their adipose tissue function, as adipogenesis, fatty acid metabolism PPAR signaling among others. We applied ROMA analysis to determine activation of pathways of interest from the enrichment results, and we found thermogenesis and matrix metalloproteinases to be more active in the proximal adipose tissues. The genes MMP7, MMP16, MMP3, SMARCC1, CREB3L4, MAPK13, RPS6KA6, SMARCA4, ZNF516, ACTG1, SLC25A9 appeared as major contributors.Molecular networks can be depicted as diagrams in order to facilitate their exploration and visualization. The information contained in these networks may serve to exploit the analysis of transcriptomics data using techniques such as gene-set enrichment analysis. Previously, the Atlas of Cancer Signaling Network was assembled. This resource is composed of known biological processes that are relevant for cancer development and progression in the form of maps depicting molecular interactions. I have used one of the maps, cellular senescence and Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT), to explore the role of prototypic metastasis suppressor gene NME1 (previously called NM23-H1) in these processes. I had enriched the map with functions of the protein and also used the information to compile the players that are involved in cellular senescence and EMT. Some interesting players that are related were identified to both processes, like NF-κB, showing that senescence has a relationship with EMT. Then, I used transcriptomics data from colorectal cancer patients to observe the activity of the different modules in the network to observe the progression through the different stages of the disease.Lastly, due to the COVID-19 epidemic, I have participated in a multi-research groups’ effort where we constructed a map of the host-virus interaction, the COVID-19 map. My contribution was focused on building the network representing the endoplasmic reticulum stress.
Les systèmes biologiques sont des structures complexes avec des interactions complexes entre leurs composants. Grâce à la combinaison de différents domaines scientifiques, il est désormais possible d'étudier ces systèmes et de répondre à différentes questions qui ont des applications différentes. Dans cette thèse, j'ai exploré des outils et des approches utilisés en biologie des systèmes afin de trouver des acteurs moléculaires ainsi que des mécanismes importants dans les réseaux moléculaires des systèmes biologiques. J'ai intégré des techniques d'analyse de données transcriptomiques. J'ai également utilisé des approches de formalisation des connaissances afin de construire ou d'étendre des réseaux moléculaires descriptifs existants dans différentes maladies.J'ai principalement étudié le rôle du tissu adipeux dans le cancer du sein. Le tissu adipeux constitue une partie fondamentale et importante de l’anatomie du sein. Il a été suggéré que ce tissu adipeux, principalement composé d’adipocytes blancs, interagit avec les cellules cancéreuses au front invasif de la tumeur, favorisant ainsi la progression tumorale. Ces cellules ont été appelées “Adipocytes associés au cancer (CAA, en anglais)”. Il a été émis l’hypothèse selon laquelle l’interaction entre CAA et cellules tumorales serait amplifiée en cas d’obésité. Ainsi, une cohorte de patientes atteintes d’un carcinome canalaire mammaire et classées comme obèses ou normo-pondérales a été constituée. J'ai analysé des échantillons de tissu adipeux de ces patients, proches (proximaux) ou éloignés (distal) de la tumeur, au niveau du transcriptome. Les deux types de tissus présentaient des motifs d’expression génique similaires. Cependant, avec l’analyse d’enrichissement, les échantillons proximaux présentaient des voies de signalisation des œstrogènes enrichies et des voies liées à l’épithélium par rapport aux échantillons distaux. Par rapport aux échantillons de tumeurs, les échantillons proximaux montraient principalement des voies menant à la fonction du tissu adipeux, telles que l'adipogenèse, le métabolisme des acides gras, la signalisation de PPAR entre autres. J’ai appliqué l'analyse ROMA pour déterminer l'activation des voies d'intérêt à partir des résultats d'enrichissement, et nous avons constaté que la thermogenèse et les métalloprotéinases matricielles étaient plus actives dans les tissus adipeux proximaux. Les gènes MMP7, MMP16, MMP3, SMARCC1, CREB3L4, MAPK13, RPS6KA6, SMARCA4, ZNF516, ACTG1, SLC25A9 sont apparus comme contributeurs majeurs.Les réseaux moléculaires peuvent être représentés sous forme de diagrammes. Les informations contenues dans ces réseaux peuvent servir à exploiter l'analyse des données transcriptomiques. Auparavant, l'Atlas du réseau de signalisation du cancer avait été constitué. Cette ressource est composée de processus biologiques pour le développement et la progression du cancer sous la forme de cartes. J'ai utilisé l'une des cartes, la sénescence cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT, en anglais), pour explorer le rôle du prototype gène suppresseur de métastase, NME1 (appelé auparavant NM23-H1) dans ces processus. J'ai enrichi la carte avec les fonctions de la protéine NME1 et utilisé les informations pour compiler les acteurs impliqués dans la sénescence cellulaire et l'EMT. Certains acteurs intéressants liés aux deux processus ont été identifiés, comme NF-κB, montrant que la sénescence a une relation avec l'EMT. Ensuite, j'ai utilisé des données transcriptomiques provenant de patients atteints d'un cancer colorectal pour observer l'activité des différents modules du réseau afin d'observer la progression à travers les différents stades de la maladie.Finalement, en raison de l'épidémie de COVID-19, j’ai participé à un effort où nous avons construit une carte de l’interaction hôte-virus, la carte COVID-19. Ma contribution s'est concentrée sur la construction du réseau représentant le stress du réticulum endoplasmique.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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