Assessment of Mendelian and risk factor genes in Alzheimer disease: a prospective nationwide clinical utility study and recommendations for genetic screening
Gael Nicolas
(1)
,
Aline Zarea
(1)
,
Morgane Lacour
(1)
,
Olivier Quenez
(1)
,
Stephane Rousseau
(1)
,
Anne-Claire Richard
(1)
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Antoine Bonnevalle
(1)
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Catherine Schramm
(1)
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Robert Olaso
(2)
,
Florian Sandron
(2)
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Anne Boland
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Jean-Francois Deleuze
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Daniela Andriuta
(3, 4)
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Pierre Anthony
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(5, 6)
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Anna-Chloe Balageas
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Guillaume Ballan
,
Melanie Barbay
(4, 3)
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Yannick Bejot
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Serge Belliard
,
Marie Benaiteau
(7)
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Karim Bennys
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Claire Boutoleau-Bretonniere
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Pierre Branger
,
Jasmine Carlier
(7)
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Leslie Cartz-Piver
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Pascaline Cassagnaud
,
Mathieu-Pierre Ceccaldi
,
Valerie Chauvire
,
Yaohua Chen
,
Julien Cogez
,
Emmanuel Cognat
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Fabienne Contegal-Callier
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Lea Corneille
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Philippe Couratier
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Benjamin Cretin
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Charlotte Crinquette
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Benjamin Dauriat
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Sophie Dautricourt
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Vincent de la Sayette
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Astrid de Liege
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Didier Deffond
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Florence Demurger
,
Vincent Deramecourt
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Celine Derollez
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Elsa Dionet
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Martine Doco Fenzy
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Julien Dumurgier
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Anais Dutray
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Frederique Etcharry-Bouyx
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Maite Formaglio
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Audrey Gabelle
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Anne Gainche-Salmon
,
Olivier Godefroy
(4, 3)
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Mathilde Graber
,
Chloe Gregoire
,
Stephan Grimaldi
,
Julien Gueniat
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Claude Gueriot
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Virginie Guillet-Pichon
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Sophie Haffen
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Cezara-Roxana Hanta
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Clemence Hardy
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Geoffroy Hautecloque
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Camille Heitz
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Claire Hourregue
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Therese Jonveaux
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Snejana Jurici
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Lejla Koric
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Pierre Krolak-Salmon
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Julien Lagarde
,
Helene-Marie Lanoiselee
,
Brice Laurens
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Isabelle Le Ber
,
Gwenael Le Guyader
,
Amelie Leblanc
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Thibaud Lebouvier
,
Richard Levy
,
Anais Lippi
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Marie-Anne Mackowiak
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Eloi Magnin
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Cecilia Marelli
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Olivier Martinaud
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Aurelien Maureille
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Raffaella Migliaccio
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Emilie Milongo-Rigal
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Sophie Mohr
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Helene Mollion
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Alexandre Morin
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Julia Nivelle
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Camille Noiray
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Jeremie Pariente
(8, 7)
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Nathalie Philippi
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(5)
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(8, 7)
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Dario Saracino
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Marie Sarazin
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Francois Sellal
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Marc Teichmann
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Christel Thauvin
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Quentin Thomas
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Camille Tisserand
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Cedric Turpinat
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Laurene van Damme
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Olivier Vercruysse
,
Nicolas Villain
,
Nathalie Wagemann
,
Camille Charbonnier
,
David Wallon
1
UNIROUEN -
Université de Rouen Normandie
2 Université Paris-Saclay
3 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
4 CHU Amiens-Picardie
5 IMN - Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux]
6 BPH - Bordeaux population health
7 Département Neurologie [CHU Toulouse]
8 ToNIC - Toulouse NeuroImaging Center
2 Université Paris-Saclay
3 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
4 CHU Amiens-Picardie
5 IMN - Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux]
6 BPH - Bordeaux population health
7 Département Neurologie [CHU Toulouse]
8 ToNIC - Toulouse NeuroImaging Center
Anne Boland
- Fonction : Auteur
Jean-Francois Deleuze
- Fonction : Auteur
Daniela Andriuta
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- PersonId : 1146423
- ORCID : 0000-0002-1191-7178
- IdRef : 181377853
Pierre Anthony
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Anna-Chloe Balageas
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- PersonId : 1155750
- ORCID : 0000-0002-7016-7741
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Yannick Bejot
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Serge Belliard
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Karim Bennys
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Claire Boutoleau-Bretonniere
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- PersonId : 1290711
- IdRef : 073681458
Pierre Branger
- Fonction : Auteur
Leslie Cartz-Piver
- Fonction : Auteur
Pascaline Cassagnaud
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Mathieu-Pierre Ceccaldi
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Valerie Chauvire
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Yaohua Chen
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- Fonction : Auteur
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Benjamin Dauriat
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Sophie Dautricourt
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Vincent de la Sayette
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Astrid de Liege
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Didier Deffond
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Florence Demurger
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Martine Doco Fenzy
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- PersonId : 1115002
- ORCID : 0000-0001-7429-6201
- IdRef : 075681404
Julien Dumurgier
- Fonction : Auteur
Anais Dutray
- Fonction : Auteur
Frederique Etcharry-Bouyx
- Fonction : Auteur
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Olivier Godefroy
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- PersonId : 901333
- ORCID : 0000-0001-6789-6620
- IdRef : 068994737
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Julien Lagarde
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Helene-Marie Lanoiselee
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Brice Laurens
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Isabelle Le Ber
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Gwenael Le Guyader
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Amelie Leblanc
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Thibaud Lebouvier
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Richard Levy
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Anais Lippi
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Marie-Anne Mackowiak
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Alexandre Morin
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Jeremie Pariente
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- PersonId : 960621
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- IdRef : 05673736X
Florence Pasquier
- Fonction : Auteur
Alexandre Perron
- Fonction : Auteur
Nathalie Philippi
- Fonction : Auteur
Helene Pouclet-Courtemanche
- Fonction : Auteur
Adeline Rollin-Sillaire
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Carole Roue-Jagot
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Dario Saracino
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Marie Sarazin
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Mathilde Sauvee
- Fonction : Auteur
Francois Sellal
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Marc Teichmann
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Christel Thauvin
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Quentin Thomas
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Camille Tisserand
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Cedric Turpinat
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Laurene van Damme
- Fonction : Auteur
Olivier Vercruysse
- Fonction : Auteur
Nicolas Villain
- Fonction : Auteur
Nathalie Wagemann
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Camille Charbonnier
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Résumé
Purpose: To assess the likely pathogenic/pathogenic (LP/P) variants rates in Mendelian dementia genes and the moderate-to-strong risk factors rates in patients with Alzheimer disease (AD).
Methods: We included 700 patients in a prospective study and performed exome sequencing. A panel of 28 Mendelian and 6 risk-factor genes was interpreted and returned to patients. We built a framework for risk variant interpretation and risk gradation and assessed the detection rates among early-onset AD (EOAD, age of onset (AOO) ≤65 years, n = 608) depending on AOO and pedigree structure and late-onset AD (66 < AOO < 75, n = 92).
Results: Twenty-one patients carried a LP/P variant in a Mendelian gene (all with EOAD, 3.4%), 20 of 21 affected APP, PSEN1, or PSEN2. LP/P variant detection rates in EOAD ranged from 1.7% to 11.6% based on AOO and pedigree structure. Risk factors were found in 69.5% of the remaining 679 patients, including 83 (12.2%) being heterozygotes for rare risk variants, in decreasing order of frequency, in TREM2, ABCA7, ATP8B4, SORL1, and ABCA1, including 5 heterozygotes for multiple rare risk variants, suggesting non-monogenic inheritance, even in some autosomal-dominant-like pedigrees.
Conclusion: We suggest that genetic screening should be proposed to all EOAD patients and should no longer be prioritized based on pedigree structure.
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