Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study - Université de Picardie Jules Verne
Article Dans Une Revue The Lancet Neurology Année : 2017

Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Davina Moss , Antonio Pardiñas (1) , Douglas Langbehn (2) , Kitty Lo , Blair Leavitt (3) , Raymund Roos , Alexandra Durr (4) , Simon Mead (5) , Peter Holmans (1) , Lesley Jones , Sarah Tabrizi , A Coleman , R Dar Santos , J Decolongon , A Sturrock (6) , E Bardinet , C Jauff Ret , D Justo , S Lehericy (4, 7, 8) , C Marelli (9) , K Nigaud , R Valabrègue , Sja van den Bogaard , E Dumas , J van der Grond , Ep t'Hart , C Jurgens , M-N Witjes-Ane , N Arran , J Callaghan , C Stopford , C Frost , R Jones , N Hobbs , N Lahiri , R Ordidge , G Owen , T Pepple , J Read , M Say , E Wild , A Patel , N Fox , C Gibbard , I Malone , H Crawford , D Whitehead , S Keenan , D Cash , C Berna , N Bechtel , S Bohlen , a Hoff Man , P Kraus , E Axelson , C Wang , T Acharya , S Lee , W Monaco , C Campbell , S Queller , K Whitlock , C Campbell , M Campbell , E Frajman , C Milchman , A O'Regan , I Labuschagne , J Stout , B Landwehrmeyer , D Craufurd , R Scahill , S Hicks , C Kennard , H Johnson , A Tobin , Hd Rosas , R Reilmann , B Borowsky , C Pourchot , S Andrews , Anne-Catherine Bachoud-Lévi , Anna Rita Bentivoglio , Ida Biunno , Raphael Bonelli , Jean-Marc Burgunder , Stephen Dunnett , Joaquim Ferreira , Olivia Handley , Arvid Heiberg , Torsten Illmann , G. Bernhard Landwehrmeyer , Jamie Levey , Maria Ramos-Arroyo , Jørgen Nielsen , Susana Pro Koivisto , Markku Päivärinta , Raymund A.C. Roos , a Rojo Sebastián , Sarah Tabrizi , Wim Vandenberghe , Christine Verellen-Dumoulin , Tereza Uhrova , Jan Wahlström , Jacek Zaremba , Verena Baake , Katrin Barth , Monica Bascuñana Garde , Sabrina Betz , Reineke Bos , Jenny Callaghan , Adrien Come , Leonor Correia Guedes , Daniel Ecker , Ana Maria Finisterra , Ruth Fullam , Mette Gilling , Lena Gustafsson , Olivia Handley , Carina Hvalstedt , Christine Held , Kerstin Koppers , Claudia Lamanna , Matilde Laurà , Asunción Martínez Descals , Saül Martinez-Horta , Tiago Mestre , Sara Minster , Daniela Monza , Lisanne Mütze , Martin Oehmen , Michael Orth , Hélène Padieu , Laurent Paterski , Nadia Peppa , Susana Pro Koivisto , Martina Di Renzo , Amandine Rialland , Niini Røren , Pavla Šašinková , Erika Timewell , Jenny Townhill , Patricia Trigo Cubillo , Wildson Vieira da Silva , Marleen van Walsem , Carina Whalstedt , Marie-Noelle Witjes-Ané , Grzegorz Witkowski , Abigail Wright , Daniel Zielonka , Eugeniusz Zielonka , Paola Zinzi , Raphael Bonelli , Sabine Lilek , Karen Hecht , Brigitte Herranhof , Anna Holl , Hans-Peter Kapfhammer , Michael Koppitz , Markus Magnet , Nicole Müller , Daniela Otti , Annamaria Painold , Karin Reisinger , Monika Scheibl , Helmut Schöggl , Jasmin Ullah , Eva-Maria Braunwarth , Florian Brugger , Lisa Buratti , Eva-Maria Hametner , Caroline Hepperger , Christiane Holas , Anna Hotter , Anna Hussl , Christoph Müller , Werner Poewe , Klaus Seppi , Fabienne Sprenger , Gregor Wenning , Andrea Boogaerts , Godelinde Calmeyn , Isabelle Delvaux , Dirk Liessens , Nele Somers , Michel Dupuit , Cécile Minet , Dominique van Paemel , Pascale Ribaï , Christine Verellen-Dumoulin , Andrea Boogaerts , Wim Vandenberghe , Dimphna van Reijen , Jirí Klempír , Veronika Majerová , Jan Roth , Irena Stárková , Lena Hjermind , Oda Jacobsen , Jørgen Nielsen , Ida Unmack Larsen , Tua Vinther-Jensen , Heli Hiivola , Hannele Hyppönen , Kirsti Martikainen , Katri Tuuha , Philippe Allain , Dominique Bonneau , Marie Bost , Bénédicte Gohier , Marie-Anne Guérid , Audrey Olivier , Adriana Prundean , Clarisse Scherer-Gagou , Christophe Verny , Blandine Babiloni , Sabrina Debruxelles , Charlotte Duché , Cyril Goizet , Laetitia Jameau , Danielle Lafoucrière , Umberto Spampinato , Rekha Barthélémy , Christelle de Bruycker , Maryline Cabaret Anne-Sophie Carette , Eric Decorte Luc Defebvre , Marie Delliaux , Arnaud Delval , Alain Destee , Kathy Dujardin , Marie-Hélène Lemaire , Sylvie Manouvrier , Mireille Peter , Lucie Plomhouse , Bernard Sablonnière , Clémence Simonin , Stéphanie Thibault-Tanchou , Isabelle Vuillaume , Marcellin Bellonet , Hassan Berrissoul , Stéphanie Blin , Françoise Courtin , Cécile Duru , Véronique Fasquel , Olivier Godefroy (10, 11) , Pierre Krystkowiak (10, 12) , Béatrice Mantaux , Martine Roussel (10, 11) , Sandrine Wannepain , Jean-Philippe Azulay , Marie Delfini , Alexandre Eusebio , Frédérique Fluchere , Laura Mundler , Mathieu Anheim , Celine Julié , Ouhaid Lagha Boukbiza , Nadine Longato , Gabrielle Rudolf , Christine Tranchant , Marie-Agathe Zimmermann , Christoph Michael Kosinski , Eva Milkereit , Daniela Probst , Kathrin Reetz , Christian Sass , Johannes Schiefer , Christiane Schlangen , Cornelius Werner , Harald Gelderblom , Josef Priller , Harald Prüß , Eike Jakob Spruth , Gisa Ellrichmann , Lennard Herrmann , Rainer Hoffmann , Barbara Kaminski , Peter Kotz , Christian Prehn , Carsten Saft , Herwig Lange , Robert Maiwald , Matthias Löhle , Antonia Maass , Simone Schmidt , Cecile Bosredon , Alexander Storch , Annett Wolz , Martin Wolz , Philipp Capetian , Johann Lambeck , Birgit Zucker , Kai Boelmans , Christos Ganos , Walburgis Heinicke , Ute Hidding , Jan Lewerenz , Alexander Münchau , Michael Orth , Jenny Schmalfeld , Lars Stubbe , Simone Zittel , Gabriele Diercks , Dirk Dressler , Heike Gorzolla , Christoph Schrader , Pawel Tacik , Michael Ribbat , Bernhard Longinus , Katrin Bürk , Jens Carsten Möller , Ida Rissling , Mark Mühlau , Alexander 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Marit de Weert , J.J.W. Bolwijn , M. Dekker , B. Kremer , K.L. Leenders , J.C.H. van Oostrom , Simon J.A. van den Bogaard , Reineke Bos , Eve Dumas , Ellen T Hart , Raymund A.C. Roos , Berry Kremer , C.C.P. Verstappen , Olaf Aaserud , Jan Frich C , Arvid Heiberg , Marleen van Walsem , Ragnhild Wehus , Kathrine Bjørgo , Madeleine Fannemel , Per Gørvell , Eirin Lorentzen , Susana Pro Koivisto , Lars Retterstøl , Bodil Stokke , Inga Bjørnevoll , Sigrid Botne Sando , Artur Dziadkiewicz , Malgorzata Nowak , Piotr Robowski , Emilia Sitek , Jaroslaw Slawek , Witold Soltan , Michal Szinwelski , Magdalena Blaszcyk , Magdalena Boczarska-Jedynak , Ewelina Ciach-Wysocka , Agnieszka Gorzkowska , Barbara Jasinska-Myga , Gabriela Klodowska-Duda , Gregorz Opala , Daniel Stompel , Krzysztof Banaszkiewicz , Dorota Bocwinska , Kamila Bojakowska-Jaremek , Malgorzata Dec , Malgorzata Krawczyk , Monika Rudzinska , Elzbieta Szczygiel , Andrzej Szczudlik , Anna Wasielewska , Magdalena Wójcik , Anna Bryl , Anna Ciesielska , Aneta Klimberg , Jerzy Marcinkowski , Husam Samara , Justyna Sempolowicz , Daniel Zielonka , Anna Gogol , Piotr Janik , Hubert Kwiecinski , Zygmunt Jamrozik , Jakub Antczak , Katarzyna 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, Carol Chu , Stephanie Hamer , Emma Hobson , Stuart Jamieson , Alison Kraus , Ivana Markova , Ashok Raman , Hannah Musgrave , Liz Rowett , Jean Toscano , Sue Wild , Pam Yardumian , Colin Bourne , Jackie Clapton , Carole Clayton , Heather Dipple , Dawn Freire-Patino , Janet Grant , Diana Gross , Caroline Hallam , Julia Middleton , Ann Murch , Catherine Thompson , Sundus Alusi , Rhys Davies , Kevin Foy , Emily Gerrans , Louise Pate , Thomasin Andrews , Andrew Dougherty , Charlotte Golding , Fred Kavalier , Hana Laing , Alison Lashwood , Dene Robertson , Deborah Ruddy , Alastair Santhouse , Anna Whaite , Thomasin Andrews , Stefania Bruno , Karen Doherty , Charlotte Golding , Salman Haider , Davina Hensman , Nayana Lahiri , Monica Lewis , Marianne Novak , Aakta Patel , Nicola Robertson , Elisabeth Rosser , Sarah Tabrizi , Rachel Taylor , Thomas Warner , Edward Wild , Natalie Arran , Judith Bek , Jenny Callaghan , David Craufurd , Ruth Fullam , Marianne Hare , Liz Howard , Susan Huson , 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Cat Taylor
  • Fonction : Auteur
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  • Fonction : Auteur
Oliver Quarrell
  • Fonction : Auteur
Jean-Marc Burgunder
  • Fonction : Auteur
Puay Ngoh Lau
  • Fonction : Auteur
Emmanul Pica
  • Fonction : Auteur
Louis Tan
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Résumé

Background: Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure.Methods: We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008-11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003-13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken.Findings: Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10-10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10-8DHFR p=8·37 × 10-7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10-9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10-4DHFR p=8·45 × 10-4MTRNR2L2 p=1·20 × 10-3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10-8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16-0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06-0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset.Interpretation: The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation.
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Citer

Davina Moss, Antonio Pardiñas, Douglas Langbehn, Kitty Lo, Blair Leavitt, et al.. Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study. The Lancet Neurology, 2017, 16 (9), pp.701-711. ⟨10.1016/S1474-4422(17)30161-8⟩. ⟨hal-04073171⟩
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