Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 - the DisCoVeRy trial
Florence Ader
(1, 2)
,
Nathan Peiffer-Smadja
(3, 4, 5)
,
Julien Poissy
(6, 7)
,
Maude Bouscambert-Duchamp
(2, 8, 9)
,
Drifa Belhadi
(3, 10)
,
Alpha Diallo
(11)
,
Christelle Delmas
(12)
,
Juliette Saillard
(12)
,
Aline Dechanet
(13, 10)
,
Noémie Mercier
(14)
,
Axelle Dupont
(13, 10, 15)
,
Toni Alfaiate
(13, 10, 15)
,
François-Xavier Lescure
(3, 4)
,
François Raffi
(16)
,
François Goehringer
(17)
,
Antoine Kimmoun
(18, 19, 20)
,
Stéphane Jaureguiberry
(21, 22)
,
Jean Reignier
(23)
,
Saad Nseir
(6)
,
François Danion
(24)
,
Raphael Clere-Jehl
(25, 26, 27, 28)
,
Kévin Bouiller
(29, 30)
,
Jean-Christophe Navellou
(29)
,
Violaine Tolsma
(31)
,
André Cabie
(32, 33)
,
Clément Dubost
(34, 35)
,
Johan Courjon
(36, 37)
,
Sylvie Leroy
(38, 36, 39)
,
Joy Mootien
(40)
,
Rostane Gaci
(41)
,
Bruno Mourvillier
(42, 43)
,
Emmanuel Faure
(44, 7)
,
Valérie Pourcher
(45, 22)
,
Sébastien Gallien
(46, 47)
,
Odile Launay
(48)
,
Karine Lacombe
(45, 49)
,
Jean-Philippe Lanoix
(50, 51)
,
Alain Makinson
(52, 53)
,
Guillaume Martin-Blondel
(54, 55)
,
Lila Bouadma
(3, 4)
,
Elisabeth Botelho-Nevers
(56, 57, 58)
,
Amandine Gagneux-Brunon
(56, 57, 58)
,
Olivier Epaulard
(59, 60)
,
Lionel Piroth
(61, 62, 63)
,
Florent Wallet
(8)
,
Jean-Christophe Richard
(64, 65)
,
Jean Reuter
(66)
,
Thérèse Staub
(66)
,
Maya Hites
(67)
,
Marion Noret
(68)
,
Claire Andrejak
(50, 51)
,
Gilles Peytavin
(3, 69)
,
Bruno Lina
(2, 9, 8)
,
Dominique Costagliola
(45)
,
Yazdan Yazdanpanah
(3, 4)
,
Charles Burdet
(3, 10)
,
France Mentre
(3, 10)
1
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [Lyon]
2 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
3 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
4 Services de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Bichat]
5 Imperial College London
6 UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 HCL - Hospices Civils de Lyon
9 VirPath - Virology and human respiratory Pathologies - Virology and human respiratory Pathologies [CIRI]
10 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
11 ANRS - MIE - ANRS - Maladies infectieuses émergentes
12 Institut de Santé Publique
13 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
14 ANRS France Recherche Nord & sud Sida-hiv hépatites
15 DEBRC - Département d'Epidemiologie, Biostatistique et Recherche Clinique
16 Service des maladies infectieuses et tropicales [CHU Nantes]
17 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Nancy]
18 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
19 INI-CRCT - Cardiovascular and Renal Clinical Trialists [Vandoeuvre-les-Nancy]
20 Service de Réanimation Médicale [CHRU Nancy]
21 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
22 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
23 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
24 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
25 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
26 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
27 Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
28 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
29 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
30 LCE - Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249)
31 Centre Hospitalier Annecy-Genevois [Saint-Julien-en-Genevois]
32 UA - Université des Antilles
33 CHU de Martinique - Centre Hospitalier Universitaire de Martinique [Fort-de-France, Martinique]
34 HIA Begin - Hôpital d'Instruction des Armées Begin [Saint-Mandé, France]
35 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
36 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
37 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
38 OncoAge - FHU OncoAge - Pathologies liées à l’âge [CHU Nice]
39 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
40 Groupe hospitalier de la région de Mulhouse et Sud-Alsace
41 CHR Metz-Thionville - Centre hospitalier régional Metz-Thionville
42 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
43 URCA - Université de Reims Champagne-Ardenne
44 Université de Lille
45 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
46 CHU Henri Mondor [Créteil]
47 UPEC UP12 - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12
48 CIC 1417 - CIC Cochin Pasteur
49 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
50 CHU Amiens-Picardie
51 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
52 Département Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Montpellier]
53 CIC Montpellier
54 Service Maladies infectieuses et tropicales [CHU Toulouse]
55 CPTP - Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan
56 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
57 GIMAP - Groupe Immunité des Muqueuses et Agents Pathogènes
58 CIC-EC 1408 - Centre d'Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique [CHU Saint-Etienne]
59 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
60 UGA - Université Grenoble Alpes
61 Service de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Dijon]
62 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
63 LabEx LipSTIC - Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer
64 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
65 CREATIS - Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé
66 CHL - Centre Hospitalier de Luxembourg [Luxembourg]
67 HUB-ULB - Hôpital Erasme = Erasmus Hospital = Erasmus Ziekenhuis
68 RENARCI - Réseau national de recherche clinique en infectiologie
69 CIC Hôpital Bichat
2 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
3 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
4 Services de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Bichat]
5 Imperial College London
6 UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 HCL - Hospices Civils de Lyon
9 VirPath - Virology and human respiratory Pathologies - Virology and human respiratory Pathologies [CIRI]
10 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
11 ANRS - MIE - ANRS - Maladies infectieuses émergentes
12 Institut de Santé Publique
13 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
14 ANRS France Recherche Nord & sud Sida-hiv hépatites
15 DEBRC - Département d'Epidemiologie, Biostatistique et Recherche Clinique
16 Service des maladies infectieuses et tropicales [CHU Nantes]
17 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Nancy]
18 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
19 INI-CRCT - Cardiovascular and Renal Clinical Trialists [Vandoeuvre-les-Nancy]
20 Service de Réanimation Médicale [CHRU Nancy]
21 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
22 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
23 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
24 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
25 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
26 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
27 Laboratoire d'excellence (Labex) Transplantex (Nouveaux loci d’histocompatibilité et biomarqueurs en transplantation humaine, de la découverte à l’application clinique)
28 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
29 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
30 LCE - Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249)
31 Centre Hospitalier Annecy-Genevois [Saint-Julien-en-Genevois]
32 UA - Université des Antilles
33 CHU de Martinique - Centre Hospitalier Universitaire de Martinique [Fort-de-France, Martinique]
34 HIA Begin - Hôpital d'Instruction des Armées Begin [Saint-Mandé, France]
35 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
36 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
37 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
38 OncoAge - FHU OncoAge - Pathologies liées à l’âge [CHU Nice]
39 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
40 Groupe hospitalier de la région de Mulhouse et Sud-Alsace
41 CHR Metz-Thionville - Centre hospitalier régional Metz-Thionville
42 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
43 URCA - Université de Reims Champagne-Ardenne
44 Université de Lille
45 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
46 CHU Henri Mondor [Créteil]
47 UPEC UP12 - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12
48 CIC 1417 - CIC Cochin Pasteur
49 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
50 CHU Amiens-Picardie
51 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
52 Département Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Montpellier]
53 CIC Montpellier
54 Service Maladies infectieuses et tropicales [CHU Toulouse]
55 CPTP - Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan
56 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
57 GIMAP - Groupe Immunité des Muqueuses et Agents Pathogènes
58 CIC-EC 1408 - Centre d'Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique [CHU Saint-Etienne]
59 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
60 UGA - Université Grenoble Alpes
61 Service de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Dijon]
62 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
63 LabEx LipSTIC - Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer
64 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
65 CREATIS - Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé
66 CHL - Centre Hospitalier de Luxembourg [Luxembourg]
67 HUB-ULB - Hôpital Erasme = Erasmus Hospital = Erasmus Ziekenhuis
68 RENARCI - Réseau national de recherche clinique en infectiologie
69 CIC Hôpital Bichat
Raphael Clere-Jehl
- Fonction : Auteur
Kévin Bouiller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 785201
- IdHAL : kevin-bouiller
- ORCID : 0000-0002-2177-4318
Clément Dubost
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1371001
- IdRef : 145852059
Jean-Philippe Lanoix
- Fonction : Auteur
- PersonId : 748225
- IdHAL : jplanoix
- ORCID : 0000-0003-0463-4636
- IdRef : 137758480
Elisabeth Botelho-Nevers
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781290
- ORCID : 0000-0003-2773-7750
- IdRef : 128018674
Amandine Gagneux-Brunon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157668
- ORCID : 0000-0002-0892-2187
- IdRef : 169461114
Claire Andrejak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1144520
- IdHAL : claire-andrejak
- ORCID : 0000-0002-9998-8578
- IdRef : 11107410X
Bruno Lina
- Fonction : Auteur
- PersonId : 837368
- ORCID : 0000-0002-8959-2123
- IdRef : 075685132
Résumé
Background Lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-interferon (IFN)-β-1a and hydroxychloroquine efficacy for COVID-19 have been evaluated, but detailed evaluation is lacking. Objective To determine the efficacy of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a, hydroxychloroquine or remdesivir for improving the clinical, virological outcomes in COVID-19 inpatients. Design Open-label, randomized, adaptive, controlled trial. Setting Multi-center trial with patients from France. Participants 583 COVID-19 inpatients requiring oxygen and/or ventilatory support Intervention Standard of care (SoC, control), SoC plus lopinavir/ritonavir (400 mg lopinavir and 100 mg ritonavir every 12h for 14 days), SoC plus lopinavir/ritonavir plus IFN-ß-1a (44 μg of subcutaneous IFN-ß-1a on days 1, 3, and 6), SoC plus hydroxychloroquine (400 mg twice on day 1 then 400 mg once daily for 9 days) or SoC plus remdesivir (200 mg intravenously on day 1 then 100 mg once-daily for hospitalization duration or 10 days). Measurements The primary outcome was the clinical status at day 15, measured by the WHO 7-point ordinal scale. Secondary outcomes included SARS-CoV-2 quantification in respiratory specimens and safety analyses. Results Adjusted Odds Ratio (aOR) for the WHO 7-point ordinal scale were not in favor of investigational treatments: lopinavir/ritonavir versus control, aOR 0.83, 95%CI, 0.55 to 1.26, P=0.39; lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a versus control, aOR 0.69, 95%CI, 0.45 to 1.04, P=0.08; hydroxychloroquine versus control, aOR 0.93, 95%CI, 0.62 to 1.41, P=0.75. No significant effect on SARS-CoV-2 RNA clearance in respiratory tract was evidenced. Lopinavir/ritonavir-containing treatments were significantly associated with more SAE. Limitations Not a placebo-controlled, no anti-inflammatory agents tested. Conclusion No improvement of the clinical status at day 15 nor SARS-CoV-2 RNA clearance in respiratory tract specimens by studied drugs. This comforts the recent Solidarity findings. Registration NCT04315948. Funding PHRC 2020, Dim OneHealth, REACTing