Midostaurin shapes macroclonal and microclonal evolution of FLT3-mutated acute myeloid leukemia - Université de Picardie Jules Verne
Article Dans Une Revue Blood Advances Année : 2024

Midostaurin shapes macroclonal and microclonal evolution of FLT3-mutated acute myeloid leukemia

Romane Joudinaud (1) , Augustin Boudry (1) , Laurène Fenwarth (2) , Sandrine Geffroy (1) , Mikaël Salson (3, 4) , Hervé Dombret (5, 6) , Celine Berthon (7, 8) , Arnaud Pigneux (9) , Delphine Lebon (10, 11) , Pierre Peterlin (12, 13) , Simon Bouzy (14) , Pascale Flandrin-Gresta (15) , Emmanuelle Tavernier (16) , Martin Carre (17) , Sylvie Tondeur (15) , Lamya Haddaoui (18) , Raphaël Itzykson (19, 6) , Sarah Bertoli (20, 21) , Audrey Bidet (9) , Eric Delabesse (22) , Mathilde Hunault , Christan Récher , Claude Preudhomme , Nicolas Duployez , Pierre-Yves Dumas
1 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
2 LilNCog - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
3 CRIStAL - Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189
4 BONSAI - Bioinformatics and Sequence Analysis
5 IRSL - Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
6 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
7 Hôpital Claude Huriez [Lille]
8 SMS - Service des Maladies du Sang [CHU Lille]
9 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
10 CHU Amiens-Picardie
11 HEMATIM - HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
12 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
13 CRCI2NA - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
14 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
15 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
16 Institut de Cancérologie de la Loire Lucien Neuwirth
17 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
18 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
19 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
20 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
21 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
22 Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse]
Romane Joudinaud
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
Augustin Boudry
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
Laurène Fenwarth
Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
Sandrine Geffroy
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
Mikaël Salson
  • Fonction : Auteur
Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189
Bioinformatics and Sequence Analysis
Hervé Dombret
  • Fonction : Auteur
Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Celine Berthon
Hôpital Claude Huriez [Lille]
Service des Maladies du Sang [CHU Lille]
Arnaud Pigneux
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Delphine Lebon
  • Fonction : Auteur
CHU Amiens-Picardie
HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
Pierre Peterlin
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
Simon Bouzy
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
Pascale Flandrin-Gresta
Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
Emmanuelle Tavernier
Institut de Cancérologie de la Loire Lucien Neuwirth
Martin Carre
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
Sylvie Tondeur
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
Lamya Haddaoui
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Raphaël Itzykson
Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Sarah Bertoli
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Audrey Bidet
Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Eric Delabesse
Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse]
Mathilde Hunault
Christan Récher
Claude Preudhomme
Nicolas Duployez
Pierre-Yves Dumas

Résumé

Despite the use of midostaurin (MIDO) with intensive chemotherapy (ICT) as the front-line treatment for FLT3-mutated acute myeloid leukemia (AML), complete remission rates are close to 60-70%, and relapses occur in over 40% of cases. Here we studied the molecular mechanisms underlying refractory/relapsed (R/R) situation in FLT3-mutated AML patients. We conducted a retrospective and multicenter study involving 150 patients with R/R AML harboring FLT3-ITD (n=130) and/or FLT3-TKD (n=26) at diagnosis assessed by standard methods. Patients were treated in front-line with ICT + MIDO (n=54) or ICT alone (n=96) according to the diagnosis date and label of MIDO. The evolution of FLT3 clones and co-mutations was analyzed in paired diagnosis-R/R samples by targeted high-throughput sequencing. Using a dedicated algorithm for FLT3-ITD detection, 189 FLT3-ITD microclones (allelic ratio [AR] < 0.05) and 225 macroclones (AR ≥ 0.05) were detected at both time points. At R/R disease, the rate of FLT3-ITD persistence was lower in patients treated with ICT + MIDO compared with patients not receiving MIDO (68% vs. 87.5%, P=0.011). In patients receiving ICT + MIDO, detection of multiple FLT3-ITD clones (referred to as "clonal interference") was associated with a higher FLT3-ITD persistence rate at R/R disease (multiple clones: 88% vs. single clones: 57%, P=0.049). Considering both treatment groups, if only 24% of FLT3-ITD microclones detected at diagnosis were retained at relapse, 43% of them became macroclones. Together, these results identify parameters influencing the fitness of FLT3-ITD clones and highlight the importance of using sensitive techniques for FLT3­-ITD screening in clinical practice.

Domaines

Hématologie

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https://u-picardie.hal.science/hal-04752501

Soumis le : jeudi 24 octobre 2024-17:19:13

Dernière modification le : samedi 7 décembre 2024-10:48:03

Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04752501 , version 1 (24-10-2024)

Identifiants

Citer

Romane Joudinaud, Augustin Boudry, Laurène Fenwarth, Sandrine Geffroy, Mikaël Salson, et al.. Midostaurin shapes macroclonal and microclonal evolution of FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Blood Advances, 2024, ⟨10.1182/bloodadvances.2024014672⟩. ⟨hal-04752501⟩

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