Midostaurin shapes macroclonal and microclonal evolution of FLT3-mutated acute myeloid leukemia
Romane Joudinaud
(1)
,
Augustin Boudry
(1)
,
Laurène Fenwarth
(2)
,
Sandrine Geffroy
(1)
,
Mikaël Salson
(3, 4)
,
Hervé Dombret
(5, 6)
,
Celine Berthon
(7, 8)
,
Arnaud Pigneux
(9)
,
Delphine Lebon
(10, 11)
,
Pierre Peterlin
(12, 13)
,
Simon Bouzy
(14)
,
Pascale Flandrin-Gresta
(15)
,
Emmanuelle Tavernier
(16)
,
Martin Carre
(17)
,
Sylvie Tondeur
(15)
,
Lamya Haddaoui
(18)
,
Raphaël Itzykson
(19, 6)
,
Sarah Bertoli
(20, 21)
,
Audrey Bidet
(9)
,
Eric Delabesse
(22)
,
Mathilde Hunault
,
Christan Récher
,
Claude Preudhomme
,
Nicolas Duployez
,
Pierre-Yves Dumas
1
CHRU Lille -
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
2 LilNCog - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
3 CRIStAL - Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189
4 BONSAI - Bioinformatics and Sequence Analysis
5 IRSL - Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
6 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
7 Hôpital Claude Huriez [Lille]
8 SMS - Service des Maladies du Sang [CHU Lille]
9 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
10 CHU Amiens-Picardie
11 HEMATIM - HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
12 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
13 CRCI2NA - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
14 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
15 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
16 Institut de Cancérologie de la Loire Lucien Neuwirth
17 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
18 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
19 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
20 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
21 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
22 Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse]
2 LilNCog - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
3 CRIStAL - Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189
4 BONSAI - Bioinformatics and Sequence Analysis
5 IRSL - Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
6 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
7 Hôpital Claude Huriez [Lille]
8 SMS - Service des Maladies du Sang [CHU Lille]
9 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
10 CHU Amiens-Picardie
11 HEMATIM - HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
12 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
13 CRCI2NA - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
14 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
15 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
16 Institut de Cancérologie de la Loire Lucien Neuwirth
17 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
18 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
19 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
20 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
21 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
22 Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse]
Romane Joudinaud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1432276
- ORCID : 0000-0001-8451-0873
Augustin Boudry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1432277
- ORCID : 0000-0002-9154-1085
Laurène Fenwarth
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803088
- ORCID : 0000-0003-2808-4843
Celine Berthon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767888
- ORCID : 0000-0002-3474-2577
Pascale Flandrin-Gresta
- Fonction : Auteur
- PersonId : 778880
- ORCID : 0000-0001-6258-7028
Emmanuelle Tavernier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1432278
- ORCID : 0000-0002-1447-8721
Raphaël Itzykson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767594
- ORCID : 0000-0003-2139-6262
- IdRef : 169090930
Sarah Bertoli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1065139
- ORCID : 0000-0003-1084-2781
Audrey Bidet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272760
- ORCID : 0000-0003-0992-8377
Eric Delabesse
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1440591
- IdHAL : delabesse
Mathilde Hunault
- Fonction : Auteur
- PersonId : 752203
- IdHAL : mathilde-hunault-berger
- ORCID : 0000-0001-7777-5216
Christan Récher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975639
- ORCID : 0000-0002-3332-4525
- IdRef : 134542487
Claude Preudhomme
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762197
- ORCID : 0000-0002-1267-9546
- IdRef : 07342255X
Nicolas Duployez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 735703
- IdHAL : nicolas-duployez
- ORCID : 0000-0002-3927-1022
- IdRef : 172536154
Pierre-Yves Dumas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 783354
- ORCID : 0000-0003-0119-3548
Résumé
Despite the use of midostaurin (MIDO) with intensive chemotherapy (ICT) as the front-line treatment for FLT3-mutated acute myeloid leukemia (AML), complete remission rates are close to 60-70%, and relapses occur in over 40% of cases. Here we studied the molecular mechanisms underlying refractory/relapsed (R/R) situation in FLT3-mutated AML patients. We conducted a retrospective and multicenter study involving 150 patients with R/R AML harboring FLT3-ITD (n=130) and/or FLT3-TKD (n=26) at diagnosis assessed by standard methods. Patients were treated in front-line with ICT + MIDO (n=54) or ICT alone (n=96) according to the diagnosis date and label of MIDO. The evolution of FLT3 clones and co-mutations was analyzed in paired diagnosis-R/R samples by targeted high-throughput sequencing. Using a dedicated algorithm for FLT3-ITD detection, 189 FLT3-ITD microclones (allelic ratio [AR] < 0.05) and 225 macroclones (AR ≥ 0.05) were detected at both time points. At R/R disease, the rate of FLT3-ITD persistence was lower in patients treated with ICT + MIDO compared with patients not receiving MIDO (68% vs. 87.5%, P=0.011). In patients receiving ICT + MIDO, detection of multiple FLT3-ITD clones (referred to as "clonal interference") was associated with a higher FLT3-ITD persistence rate at R/R disease (multiple clones: 88% vs. single clones: 57%, P=0.049). Considering both treatment groups, if only 24% of FLT3-ITD microclones detected at diagnosis were retained at relapse, 43% of them became macroclones. Together, these results identify parameters influencing the fitness of FLT3-ITD clones and highlight the importance of using sensitive techniques for FLT3-ITD screening in clinical practice.