Discovery of BI-9508, a Brain-Penetrant GPR88-Receptor-Agonist Tool Compound for In Vivo Mouse Studies - Université de Picardie Jules Verne Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Journal of Medicinal Chemistry Année : 2024

Discovery of BI-9508, a Brain-Penetrant GPR88-Receptor-Agonist Tool Compound for In Vivo Mouse Studies

Roberto Arban
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Petra Breh-Schlanser
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Yunhai Cui
Christian Eickmeier
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Vincent Faye
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Célia Halter
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Marjorie Heyer
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Christoph Hoenke
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Stefan Hoerer
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Oliver Hucke
Christophe Joseph
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Louison Lebrun
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Noémie Lotz
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Stanislas Mayer
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Azar Omrani
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Mandy Recolet
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Laurent Schaeffer
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Stephan Schann
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Annette Schlecker
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Edith Steinberg
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Mélanie Viloria
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Klaus Würstle
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Kyle Young
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Alexander Zinser
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Florian Montel
Julian Klepp
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Résumé

Decreased activity and expression of the G-protein coupled receptor GPR88 is linked to many behavior-linked neurological disorders. Published preclinical GPR88 allosteric agonists all have in vivo pharmacokinetic properties that preclude their progression to the clinic, including high lipophilicity and poor brain penetration. Here, we describe our attempts to improve GPR88 agonists’ drug-like properties and our analysis of the trade-offs required to successfully target GPR88’s allosteric pocket. We discovered two new GPR88 agonists: One that reduced morphine-induced locomotor activity in a murine proof-of-concept study, and the atropoisomeric BI-9508, which is a brain penetrant and has improved pharmacokinetic properties and dosing that recommend it for future in vivo studies in rodents. BI-9508 still suffers from high lipophilicity, and research on this series was halted. Because of its utility as a tool compound, we now offer researchers access to BI-9508 and a negative control free of charge via Boehringer Ingelheim’s open innovation portal opnMe.com.

Domaines

Neurosciences
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04633156 , version 1 (03-07-2024)

Identifiants

Citer

Mickael Fer, Camille Amalric, Roberto Arban, Luc Baron, Sami Ben Hamida, et al.. Discovery of BI-9508, a Brain-Penetrant GPR88-Receptor-Agonist Tool Compound for In Vivo Mouse Studies. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67 (13), pp.11296-11325. ⟨10.1021/acs.jmedchem.4c00665⟩. ⟨hal-04633156⟩
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