Discovery of BI-9508, a Brain-Penetrant GPR88-Receptor-Agonist Tool Compound for In Vivo Mouse Studies
Mickael Fer
(1)
,
Camille Amalric
(2)
,
Roberto Arban
,
Luc Baron
(3)
,
Sami Ben Hamida
(4)
,
Petra Breh-Schlanser
,
Yunhai Cui
,
Emmanuel Darcq
(5)
,
Christian Eickmeier
,
Vincent Faye
,
Christel Franchet
(6)
,
Mélanie Frauli
(7)
,
Célia Halter
,
Marjorie Heyer
,
Christoph Hoenke
,
Stefan Hoerer
,
Oliver Hucke
,
Christophe Joseph
,
Brigitte Kieffer
(8)
,
Louison Lebrun
,
Noémie Lotz
,
Stanislas Mayer
,
Azar Omrani
,
Mandy Recolet
,
Laurent Schaeffer
,
Stephan Schann
,
Annette Schlecker
,
Edith Steinberg
,
Mélanie Viloria
,
Klaus Würstle
,
Kyle Young
,
Alexander Zinser
,
Florian Montel
,
Julian Klepp
1
LCBPT - UMR 8601 -
Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques
2 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
3 EPM - École Polytechnique de Montréal
4 GRAP - Groupe de Recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances - UMR INSERM_S 1247 UPJV
5 Douglas Hospital Research Center, Department of Psychiatry, Faculty of Medicine
6 Institut Gilbert-Laustriat : Biomolécules, Biotechnologie, Innovation Thérapeutique
7 Domain Therapeutics
8 NCPS - Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie
2 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
3 EPM - École Polytechnique de Montréal
4 GRAP - Groupe de Recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances - UMR INSERM_S 1247 UPJV
5 Douglas Hospital Research Center, Department of Psychiatry, Faculty of Medicine
6 Institut Gilbert-Laustriat : Biomolécules, Biotechnologie, Innovation Thérapeutique
7 Domain Therapeutics
8 NCPS - Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie
Roberto Arban
- Fonction : Auteur
Petra Breh-Schlanser
- Fonction : Auteur
Yunhai Cui
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1397289
- ORCID : 0000-0003-4969-072X
Christian Eickmeier
- Fonction : Auteur
Vincent Faye
- Fonction : Auteur
Célia Halter
- Fonction : Auteur
Marjorie Heyer
- Fonction : Auteur
Christoph Hoenke
- Fonction : Auteur
Stefan Hoerer
- Fonction : Auteur
Oliver Hucke
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1397290
- ORCID : 0000-0003-1842-3426
Christophe Joseph
- Fonction : Auteur
Louison Lebrun
- Fonction : Auteur
Noémie Lotz
- Fonction : Auteur
Stanislas Mayer
- Fonction : Auteur
Azar Omrani
- Fonction : Auteur
Mandy Recolet
- Fonction : Auteur
Laurent Schaeffer
- Fonction : Auteur
Stephan Schann
- Fonction : Auteur
Annette Schlecker
- Fonction : Auteur
Edith Steinberg
- Fonction : Auteur
Mélanie Viloria
- Fonction : Auteur
Klaus Würstle
- Fonction : Auteur
Kyle Young
- Fonction : Auteur
Alexander Zinser
- Fonction : Auteur
Florian Montel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1397291
- ORCID : 0009-0002-7424-8976
Julian Klepp
- Fonction : Auteur
Résumé
Decreased activity and expression of the G-protein coupled receptor GPR88 is linked to many behavior-linked neurological disorders. Published preclinical GPR88 allosteric agonists all have in vivo pharmacokinetic properties that preclude their progression to the clinic, including high lipophilicity and poor brain penetration. Here, we describe our attempts to improve GPR88 agonists’ drug-like properties and our analysis of the trade-offs required to successfully target GPR88’s allosteric pocket. We discovered two new GPR88 agonists: One that reduced morphine-induced locomotor activity in a murine proof-of-concept study, and the atropoisomeric BI-9508, which is a brain penetrant and has improved pharmacokinetic properties and dosing that recommend it for future in vivo studies in rodents. BI-9508 still suffers from high lipophilicity, and research on this series was halted. Because of its utility as a tool compound, we now offer researchers access to BI-9508 and a negative control free of charge via Boehringer Ingelheim’s open innovation portal opnMe.com.